复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授团队与粤港澳大湾区精准医学研究院宋海坤团队，联合海军军医大学盛春泉团队，开创性地利用小分子化合物实现了对跨膜致病蛋白的高效、选择性降解，为肿瘤免疫治疗进入“口服时代”带来可能。相关研究论文近日在国际学术期刊《细胞》在线发表。

  如将细胞比作精密运行的工厂，蛋白质就是工厂里最核心的“产品”。为保证质量，细胞进化出一套精密的“质量控制系统”。其中，内质网犹如质检和初包装车间，其相关降解通路负责识别折叠异常或质量不合格的蛋白，经一系列生化反应，将其送入“垃圾处理站”（蛋白酶体）进行清除。

  长期以来，这套系统被认为主要承担清理蛋白质“残次品”的任务。团队设想：能否利用小分子化合物，将某些致病蛋白引入这一通路，实现对特定“坏”蛋白的精准清除？现有技术虽能高效降解多种“坏”蛋白，对大多数跨膜蛋白却作用有限，能否开发出一种新的靶向降解技术？

  科研团队将目光投向内质网相关降解途径，即设计出一种小分子化合物作为“桥梁”，一端钩住内质网上的关键酶，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白，从而“劫持”内质网自身的降解系统，在质检车间内销毁“坏”蛋白。

  团队在针对亨廷顿病的致病蛋白降解研究中发现，小分子化合物地奈德能够与内质网上的关键要素直接结合，促进并诱导“坏”蛋白降解，于是将其作为接头化合物，连接不同配体，最终触发“坏”蛋白的降解。

  研究人员首先以肿瘤免疫治疗的关键靶点模型进行“坏”蛋白的降解验证。结果显示，其可显著降低细胞内的蛋白水平，并有显著的抗肿瘤效果，甚至优于已广泛应用的抗体药物。

  实验进一步证实，通过改变目标配体，可实现对多种不同跨膜“坏”蛋白的降解。这意味着该技术有望被拓展应用于肿瘤、代谢性疾病等多个领域。

  鲁伯埙说，小分子本身不能口服，但通过筛选和改造，未来有望开发出口服药。届时患者无需频繁去医院注射，在家即可服药，这将极大地提高治疗可及性，改善患者生活质量。（记者 孙国根）